Отрывок сиз статьи:
Арсенал нейролептиков, доступных для применения в настоящее время, насчитывает около пяти десятков различных средств. При всем многообразии все нейролептики обладают рядом свойств, сближающих их друг с другом. Их основное нейрохимическое действие проявляется блокадой рецепторов нейромедиаторных систем, ответственных за развитие психоза (преимущественно дофаминовая и серотониновая). Клинически это проявляется подавлением психотической симптоматики, развитием заторможенности, сглаживанием эмоциональных реакций, уменьшением агрессивности, появлением двигательных расстройств. Однако для разных нейролептиков характерны особенности (а порой и резкие различия) нейрохимического и клинического действия. Они стали основной для создания целого ряда классификаций, которые являются ориентиром для врачей при выборе оптимальной схемы лечения в условиях клинической практики. Освещению этого вопроса посвящена настоящая статья.
Первый принцип классификации нейролептиков основан на различии их химического строения (табл. 1).
Такое деление более близко фармакологам, психиатры-практики знакомы с этой классификацией в меньшей степени, хотя она имеет большое практическое значение. Принадлежность к определенному химическому классу позволяет ориентироваться во всем многообразии антипсихотических средств из-за большого сходства фармакологических свойств представителей одной химической группы. Например, алифатические фенотиазины (хлорпромазин, левомепромазин, промазин) обладают слабой антипсихотической активностью, редко приводят к развитию неврологических расстройств, но вызывают выраженное успокоение и сонливость. Напротив, бутирофеноны (галоперидол, трифлуоперидол) являются мощными антипсихотическими средствами с выраженным экстрапирамидным действием и довольно слабым седативным эффектом. Дибензазепины (клозапин, кветиапин) довольно редко вызывают неврологические расстройства и повышение уровня пролактина и обладают заметным седативным действием. Знание химического строения нейролептиков важно не только для прогнозирования индивидуальной эффективности и выраженности побочных эффектов, но и для оценки риска токсического действия и анализа фармакокинетики препарата. Производные фенотиазина, например, обладают выраженным местнораздражающим действием (болезненность и инфильтрация в месте инъекций, повреждение интимы сосуда и тромбофлебиты при внутривенном введении). Они подвергаются метаболизму в гепатоцитах, что определяет существенное усиление эффекта «первого прохождения» через печень и возможное токсическое влияние на паренхиматозные органы при применении высоких доз. Многие из них в процессе распада преобразуются в активные метаболиты, которые сохраняются в плазме длительное время. Производные бутирофенона и бензамида оказывают меньшее воздействие на печень, большая их доля выводится с мочой в неизменном виде.
Несмотря на важность химической классификации нейролептиков, необходимо признать, что ее применение в практике имеет определенные ограничения. В некоторых случаях клинические эффекты средств одной или близких групп значительно различаются. Например, группа производных бензамида включает нейролептики с заметным антипсихотическим эффектом (амисульприд) и средства, практически лишенные его (метоклопрамид), препараты активирующего (сульпирид, амисульприд) и седативного действия (сультоприд). Среди пиперидиновых производных фенотиазина есть нейролептики с выраженным влиянием на двигательные функции (пипотиазин) и с очень слабым экстрапирамидным эффектом (тиоридазин). К дибензазепинам относится мощнейший нейролептик клозапин и средство умеренного антипсихотического действия кветиапин. Часто препараты, не имеющие какого-либо сходства в химическом строении, обладают весьма похожим спектром клинических эффектов. Производные бутирофенона (галоперидол) и пиперазиновые производные фенотиазина (флуфеназин) являются мощными антипсихотиками, обладают выраженным экстрапирамидным действием, и на практике обычно взаимозаменяемы. Алифатические фенотиазины (хлорпромазин) вызывают примерно такой же седативный и гипотензивный эффекты, как и дибензодиазепины (клозапин).
Классификацию, построенную на химическом принципе, можно считать устоявшейся только в отношении традиционных нейролептиков (различные классы фенотиазинов, тиоксантены, бутерофеноны и близкие к ним дифенилбутилпиперидины). Понимание психиатрами значения принадлежности к определенной химической группе атипичных нейролептиков фактически отсутствует. Это связано с несколькими причинами. Часто химическая классификация атипичных нейролептиков настолько детализируется (при родстве химического строения), что каждая группа состоит всего лишь из одного представителя. Например, группу тиенобензодиазепинов представляет только оланзапин, дибензотиазепинов – кветиапин, дибензодиазепинов – клозапин, а дибензоксазепинов – локсапин. Иногда химическая классификация атипичных нейролептиков, напротив, чрезмерно упрощается. Например, выделяются классы: фенотиазины, тиоксантены и «прочие нейролептики» или «нейролептики различной структуры». В последнюю группу попадают оставшиеся типичные и все атипичные антипсихотические средства (галоперидол, рисперидон, оланзапин, кветиапин, клозапин и др.). Для обозначения одного и того же класса атипичных нейролептиков используются различные названия (хотя и аналогичные по содержанию), что значительно затрудняет восприятие их химической классификации. Например, рисперидон, обозначается «бензисокзазолы» или «бициклические производные». Сертиндол причисляется к «индолам» или «пиперазинам». В результате у психиатров нет единого понимания особенностей клинического действия представителей той или иной химической группы атипичных нейролептиков и различия между ними. Если бутирофеноны воспринимаются как нейролептики с выраженным антипсихотическим и экстрапирамидным действием, то термины «тиенобензодиазепины» (оланзапин) или «дигидрохинолиноны» (арипипразол) пока обозначают лишь сложное химическое строение, что затрудняет выбор терапии на практике. Для преодоления этой проблемы некоторые авторы предпринимают попытки группировки различных атипичных нейролептиков со схожими химической структурой и клиническими эффектами (табл. 1) [2].
Другой принцип классификации нейролептиков основан на особенностях нейрохимического механизма их действия, которое обуславливает развитие антипсихотического эффекта. Традиционно его связывают с влиянием на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых, особенно D2-рецепторов в коре и лимбической системе). Обычно степень связывания нейролептиков с дофаминовыми рецепторами коррелирует с выраженностью силы их антипсихотического эффекта. Однако это правило не является абсолютным. Например, клозапин (наиболее мощный нейролептик) является слабым антагонистом D2-рецепторов, а некоторые их мощные антагонисты (амисульприд, хлорпромазин) обладают умеренной или слабой антипсихотической активностью. На этом основании родилось представление о многокомпонентном механизме антипсихотического эффекта, развитие которого предположительно связано со способностью нейролептиков блокировать рецепторы не только дофаминовой, но и других нейромедиаторных систем, прежде всего, серотониновой. Появилось представление о так называемых дофамин-серотониновых антагонистах. Большинство авторов проводят параллель между дофамин-серотониновыми антагонистами и атипичными нейролептиками, используя эти понятия в качестве синонимов. Однако многие традиционные нейролептики обладают схожим профилем биохимической активности (хлорпромазин, пипамперон), а некоторые атипичные антипсихотические средства избирательно блокируют только дофаминовые рецепторы, и их «атипичность» (низкий риск неврологических нарушений) связана с незначительным влиянием на нигростриальную систему (сульпирид, амисульприд). Отдельного обсуждения заслуживает механизм действия клозапина. Спектр его нейрохимической активности вызывает большой интерес у исследователей, поскольку этот нейролептик обладает наиболее выраженным антипсихотическим эффектом.
*статья опубликована в «Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева», 2010; №3 — с. 36-42.
