Научные статьи

Отрывок из статьи

Содержание понятия «лекарственная резистентность» долгое время оставалось неопределенным. Традиционно к «резистентным» относили случаи болезни, при которых не удавалось добиться значительного ослабления продуктивной симптоматики, замедления или остановки прогрессирования патологического процесса. При таком, казалось бы, ясном для клинициста содержании границы термина «резистентность» были довольно размыты. Например, не было однозначного представления о длительности периода отсутствия ожидаемого эффекта, после которого больного следует считать «резистентным» к терапии. Не было определено, какие нейролептики и какие их дозы следует применять для констатации у больного резистентности к ним. Наконец, оставалось непонятным, насколько должно улучшиться состояние, чтобы считать терапию эффективной или рассматривать больного как резистентного к ней. Это стало причиной разногласия в оценках распространенности резистентности: одни авторы приводили явно заниженные показатели — около 5% больных, другие завышали их — 60% и более. Для достижения взаимопонимания между специалистами недавно была предпринята попытка унификации понятия «терапевтическая резистентность». К ней предложено относить случаи незначительного снижения тяжести продуктивных расстройств или полного отсутствия положительной динамики в состоянии больного после последовательного лечения двумя нейролептиками различных фармакологических групп в течение 6–8 недель в среднетерапевтических или максимально допустимых дозах. Однако предложенное определение не лишено недостатков. Его не следует считать окончательным хотя бы из-за отсутствия разграничения клинических форм терапевтической резистентности, которые формируются по различным механизмам.

В отношении клинических форм терапевтической резистентности накоплен обширный материал, основанный на определении её предикторов. К ним относятся: ранее начало болезни, «стертое» начало до манифестного психоза, непрерывное течение, хронизация патологического процесса, блеклость в структуре симптомокомплекса аффективного компонента и другие особенности. Таким образом, группа «резистентных» больных клинически довольно разнородна. Ее составляют случаи злокачественных ядерных форм шизофрении, ее более благоприятного непрерывного течения с преобладанием параноидной симптоматики (типичная непрерывная параноидная форма), некоторые случаи вялотекущей шизофрении, практически все случаи длительного течения различных форм заболевания. Однако в широком смысле практически любой больной может считаться резистентным к антипсихотической терапии. Это связано с невозможностью эффективного лечения первичных негативных (дефицитарных) расстройств, которые часто наблюдаются уже в доманифестный период или формируются вскоре после дебюта заболевания, а затем неуклонно прогрессируют. На основании анализа данных о клинических предикторах лекарственной резистентности ряду авторов принадлежит чрезвычайно важное с практической точки зрения описание ее различных видов. Предлагается различать: резистентность к антипсихотической терапии, которая наблюдается уже с самого начала ее проведения (прогнозируемая плохая курабельность, первичная резистентность), и резистентность, формирующуюся в процессе лечения (прогнозируемая недостаточная курабельность, адаптация к психотропным эффектам нейролептиков, вторичная резистентность). Современное переосмысление этого разделения позволяет считать, что первичная резистентность наблюдается при изначальной «злокачественности» течения (!) эндогенного процесса (юношеские формы, непрерывное прогредиентное течение). Вторичная резистентность в большей степени имеет синдромологическую основу (!). В этом случае «устойчивость» к терапии связана не с особенностями протекания шизофрении, а с формированием хронических симптомокомплексов (хронический бред, различные продуктивные расстройства в структуре дефекта, дефицитарные симптомы).

Патофизиологические механизмы резистентности к антипсихотической терапии пока не определены. Это объясняется не только немногочисленностью, противоречивостью и разобщенностью полученных данных, но и отсутствием четкого представления о сложном патогенезе шизофрении. Обсуждается роль особенностей нарушений в разных звеньях нейромедиаторных систем в различных отделах головного мозга (фармакодинамический фактор), иммунологических и эндокринных факторов. Нельзя недооценивать значение особенностей индивидуальной фармакокинетики, например, снижения биодоступности, а значит и антипсихотической активности, нейролептика из-за индивидуальных особенностей процессов всасывания, метаболизма и выделения. Огромную роль в формировании резистентности играют генетические факторы, лежащие в основе фармакодинамических и фармакокинетических особенностей у резистентных больных. Например, обсуждается значение генов, ответственных за формирование и функционирование дофаминовых, серотониновых и других видов рецепторов; генов ферментов, разрушающих нейромедиаторы; генов ферментов цитохрома P450; генов белков-переносчиков лекарств.

Выбор терапевтической тактики при резистентности к антипсихотической терапии чрезвычайно сложен. Предложены различные лекарственные и нелекарственные методы оптимизации лечебного процесса (табл. 1). Некоторые из них применяются довольно давно и их эффективность долгое время не вызывала сомнений. Другие были предложены недавно, и их эффективность еще не подтверждена. Обращает внимание произошедшая в последнее время переоценка эффективности некоторых подходов, связанная с введением в научную практику принципов доказательной медицины. Последнее, однако, не умаляет значения методик, эффективность которых не подтверждена с учетом этих принципов. При отсутствии строгой доказанности эффективности того или иного подхода у широкого круга пациентов, трудно переоценить значение, которую может иметь возможность улучшения состояния для судьбы даже небольшого числа больных.

_{Таблица 1. Современные биологические методы преодоления лекарственной резистентности у больных шизофренией и доказанность их эффективности.}

_{* статья опубликована в «Российском психиатрическом журнале», 2010; №4 — с. 75–83.}