ВЕНЛАФАКСИН ОРГАНИКА















Каталог: Азалептин – препарат выбора для лечения больных с острыми психозами     

Азалептин – препарат выбора для лечения больных с острыми психозами

В.А. Точилов, О.Н. Кушнир
Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
Санкт-Петербург

Препарат клозапин (лепонекс, клозарил, азалептин) синтезирован в 1958 году в Швейцарии, и к клиническим испытаниям был предложен в 1962 г. Сейчас клозапин в нашей стране - один из наиболее широко применяемых препаратов, однако так было не всегда. Сразу же была отмечена необычно высокая эффективность клозапина по сравнению с другими препаратами. Учитывая необычность свойств и его уникальный профиль, пытались пересмотреть само понятие «нейролептик». Уже в начале изучения стало ясно, что клозапин не укладывается в «нейролептическую догму», согласно которой основным показателем эффективности нейролептика было появление экстрапирамидного синдрома (ЭПС). Кроме того, появились сообщения о развитии агранулоцитоза у 13 больных на лечении клозапином [20]. При его отмене у части пациентов состояние значительно ухудшилось, и нейролептики не помогали [21]. Это стало основанием для возобновления терапии клозапином, под контролем уровня лейкоцитов, и привело к выводу, что клозапин-индуцированный агранулоцитоз обратим, причем риск агранулоцитоза не связан с возрастом, полом или дозой препарата. Риск же «доброкачественной» нейтропении не представляется более высоким, чем в отношении других нейролептиков [8].

На основании наблюдений эффективной терапии пациентов с хроническими психозами, резистентными к терапии нейролептиками сложилось мнение, что главное показание для препарата - лечение резистентных больных шизофренией. Именно это и являлось главным показанием для клозапина до настоящего времени. Его дальнейшие исследования в международных группах [9], подтвердили высокую эффективность при хронической шизофрении с неблагоприятным течением. Тем не менее, лучшие результаты все-таки были отмечены при острых состояниях. Большинство литературных данных указывает на эффективность клазапина при острых психозах с приступообразным течением, характеризующихся тревогой, аффективным напряжением, психомоторным возбуждением (в том числе кататоническим и маниакальным), острым чувственным бредом, онейроидным помрачением сознания [2]. Подчеркивается быстрое наступление терапевтического действия клозапина, что способствует ранней выписке и восстановлению трудоспособности [15]. Эффект может наступить столь стремительно, что производит впечатление «обрыва» психоза [1]. В 1976 г. G.L. Stimmel высказал мнение, что клозапин - это средство, которое давно искали фармакологи, в котором объединены мощное антипсихотическое действие и отсутствие экстрапирамидного эффекта. Говорили о том, что К превосходит классические нейролептики по силе седативного и общего антипсихотического действия. [18]. Его действие названо синдромально неспецифическим, включающим в себя анксиолитический или седативный эффекты. При этом собственно антипсихотическое действие рассматривается как вторичное по отношению к действию, снимающему аффективную напряженность. Таким образом, препарат продемонстрировал «универсальность» эффекта. Поэтому относительно спектра психотропной активности клозапина делали разные выводы, в зависимости от клинических особенностей больных. Наверное, примиряющим является мнение L.Welbel (1980) о наиболее равномерном влиянии клозапина на все психопатологические симптомы.
Есть указания на принципиальные отличия действия клозапина от «классических» нейролептиков, например - проявлении эффекта там, где «классические» средства неэффективны и трудность его замены другим препаратом при достигнутой эффективности. Последнее стало своеобразным «мифом» о том, что клозапин сужает возможности лечения больных.

Попытки понять механизм действия клозапина привели к расширению взглядов на патогенез шизофрении и других психических расстройств, и в итоге появилось следующее поколение антипсихотиков, которые назвали «атипичными».

Механизм действия клозапина. Клозапин модулирует активность целого ряда нейромедиаторных систем [24]. Он - антагонист как D1-, так и D2- дофаминовых рецепторов. В отличие от нейролептиков, клозапин имеет наибольшее сродство к D4- рецепторам, а его сродство к D1 – рецепторам выше, чем к D2. Главное: он оказался мощным блокатором почти всех серотониновых рецепторов, а его сродство к 5-НТ2а-рецепторам выше, чем к любым типам дофаминовых. К блокирует также: α1- и α2- адренорецепторы, холинорецепторы (как никотиновые, так и мускариновые), а также гистаминовые (Н1) рецепторы, почему и получил название «мультирецепторного» препарата. Он не вызывает каталепсию у мышей, не блокирует вызванные апоморфином или амфетаминами стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке и чувствительность дофаминовых рецепторов [13]. Но до настоящего времени идут дискуссии о том, каким же именно фармакологическим свойствам клозапин обязан столь высокой антипсихотической активностью. Подробно это изложено в нашем обзоре [12].

Кроме перечисленных, особенностью и преимуществом клозапина является его анксиолитический эффект. При экспериментальном изучении клозапина А.В.Вальдман и соавт (1976) обнаружили, что в условиях стрессорной ситуации клозапин проявляет антистрессорное действие. При дальнейших исследованиях А.В. Вальдман, Ю.А. Александровский (1987) сделали вывод, что клозапин занимает промежуточное положение между нейролептиками и транквилизаторами, обладая антистрессорным, или анксиолитическим эффектом. Именно с этим связывают его эффективное действие при острых состояниях [6, 10].

В США клозапин зарегистрирован только по двум показаниям: 1. Для лечения тяжелых резистентных форм шизофрении. 2. Для снижения риска стойкого суицидального поведения у больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами. H. Meltzer и G. Okayli (1995), отметили не только снижение числа серьезных суицидных попыток, а также уменьшение интенсивности депрессии и чувства безнадежности у этих пациентов. Новое показание к применению – снижение риска повторного суицидного поведения у больных с шизофренией он приобрел в результате сравнения эффективности клозапина и оланзапина у 980 больных шизофренией с высоким риском суицида [26].

В Европе кроме этого, клозапин зарегистрирован для лечения психотических расстройств при болезни Паркинсона, и при неэффективности стандартной терапии (ЕМЕА).

Таким образом, если стандартная терапия острых приступов шизофрении и шизоаффективных психозов эффективна, клозапин, как правило, не назначается. Такой подход распространен и у нас. Между тем, данные сравнительных исследований свидетельствуют о преимуществах клозапина в лечении этих больных.

При многих сравнениях его эффективности с эталонными галоперидолом и хлорпромазином, было обнаружено, что клозапин, по крайней мере, так же эффективен при острой шизофрении как нейролептики [22]. Существует множество исследований, доказывающих, что клозапин может снижать уровень враждебности и агрессии у больных шизофренией [14].

Благодаря явно выраженному седативному эффекту, клозапин сразу хорошо зарекомендовал себя при лечении маниакальных состояний. Его действие при маниях проявляется быстро, уже в первые часы терапии. Больные быстро успокаиваются, становятся сонливыми. В дальнейшем, по меткому выражению H. Hippius 1999, они «просыпают свой психоз».

В 1991 году McElroy et al., исследуя эффективность клозапина у больных с биполярными расстройствами (БАР), подтвердили, что препарат с успехом может использоваться как в качестве монотерапии маний, так и в качестве дополнительного препарата. В дальнейшем эти данные нашли подтверждения в работах других исследователей. Barbini et al. в 1997 году, в открытом рандомизированном исследовании выяснили, что клозапин оказался эффективнее хлорпромазина при лечении маний. Он приводил к более быстрой редукции маниакальных симптомов и способствовал более быстрому наступлению ремиссии. Эффективность клозапина в качестве дополнительной терапии при биполярных и шизоаффективных расстройствах показана в исследовании Suppes et al. (1999). Green et al.  в 2000 году  описал эффективность клозапина при биполярных расстройствах, резистентных к обычной терапии.

Клозапин давно показал свою эффективность при тяжелых депрессиях с психотическими симптомами в рамках БАР, шизоаффективного расстройства, реккурентной депрессии. Эффективность клозапина при тяжелых депрессиях сопровождающихся психотическими симптомами подтверждают SL. McElroy et. al.(1991). R. Ranjan, H. Meltzer (1996) считают, что клозапин действует как на депрессивную, так и на психотическую симптоматику. При этом подчеркивают, что в большинстве случаев терапевтический эффект сопровождается хорошей переносимостью. Zarate et. al. (1995) также отметили хорошую эффективность и переносимость клозапина при тяжелых депрессивных расстройствах, как при кратковременном применении, так и при поддерживающей терапии. По данным Dassa (1993) клозапин оказался эффективен при тяжелых депрессиях, резистентных к ЭСТ. J.M. Davis, R.C. Casper (1978) рекомендуют его при атипичных депрессиях, резистентных к трициклическим антидепрессантам.

По нашим наблюдениям, клозапин наиболее эффективен там, где депрессии характеризуются выраженными тревогой, страхом, тревожной ажитацией или оцепенением, кататоническими включениями, эпизодами нарушенного сознания на высоте приступа. Бред, кроме депрессивного, представлен персекуторными идеями отношения, особого значения, преследования, инсценировки, манихейскими построениями, ипохондрическими переживаниями. Эффективность терапии клозапином проявляется уже в первые дни: после обязательного периода сонливости, или сна – наступает успокоение, смягчение тревоги, редуцируются сенестопатии, кататония, бредовые идеи. Происходит трансформация сложного полиморфного синдрома в простой. Чаще - депрессивно-бредовое состояние преобразуется в депрессию, что далее требует антидепрессивной терапии.

Высокая эффективность клозапина при терапии депрессий с деперсонализацией и бредом Котара требует отдельного описания. Этому посвящено множество работ, выполненных Ю.Л. Нуллером и его учениками и сотрудниками [7].

Таким образом, высокая эффективность клозапина при острых психозах не вызывает сомнений. Он является препаратом выбора для терапии острых приступов шизофрении, биполярного расстройства с бредом, рекуррентного расстройства с бредом, шизоаффективного психоза. Вероятно, поэтому в Китае в настоящее время клозапин рекомендован для лечения острых психозов как препарат первой линии.

Результаты собственных исследований. Нами проанализированы результаты терапии клозапином 162 острых психотических приступов у различных пациентов. Больных с аффективными психозами много, и они, нераспознанными, растворяются в общей массе в различных рубриках и под разными диагнозами. В отечественной психиатрии их чаще всего диагностируют как БАР, приступообразная шизофрения, шизоаффективный психоз, органические заболевания головного мозга различной этиологии с периодическим течением и пр., и их распознавание из-за выраженного полиморфизма клинической картины.  Еще А.В. Снежневский (1975) отмечал, что «неустроенность атипичного аффективного психоза создает кризисную ситуацию в современной психиатрической нозографии». Эту ситуацию не преодолели и международные классификации. Поэтому главным показанием для назначения клозапина мы считали наличие острой психотической симптоматики, где наряду с аффективными (депрессия, мания, страх, тревога) всегда наблюдаются «атипичные» феномены: бредовые идеи, обманы восприятия, психические автоматизмы, кататоническая симптоматика, эпизоды нарушенного сознания и проч. 

При изучении столь сложных, многокомпонентных систем невозможно учесть, а главное - формализовать симптоматику, тем более – структуру синдрома. Для этой цели невозможно использовать PANSS и другие оценочные шкалы. Поэтому, не умаляя значения «тонкого» психопатологического анализа, мы дополнили его более общей, глобальной оценкой. Симптоматика всегда дебютирует аффективными нарушениями, к которым затем присоединяются бредовые, а при дальнейшем развитии - состояния нарушенного сознания (чаще - онейроидный синдром). Эти этапы (аффективный, аффективно-бредовой, онейроидный) мы предлагаем рассматривать как три уровня развития приступа.

В исследуемой группе были больные с аффективными (17), аффективно-бредовыми (97) и онейроидными (48)  приступами. Они часто были недоступны контакту, об их переживаниях можно было судить по отрывочным высказываниям или по поведению. Состояние в целом  нередко могло быть оценено лишь после купирования возбуждения, уменьшения интенсивности аффективного напряжения, то есть при смягчении симптоматики. Эффективность терапии оценивалась следующим образом:

  1. Отсутствие эффекта – отсутствие изменений симптоматики

  2. Частичный эффект – редукция острой бредовой симптоматики, возбуждения или ступора, кататонических феноменов. Трансформация сложного синдрома в более простой. Аффективно-бредовой – в аффективный.

  3. Полный эффект – исчезновение всей психотической симптоматики, «обрыв» приступа.

Клозапин1 использовался в начале «в чистом виде». В дальнейшем, по мере необходимости - в комбинации с нормотимиками или с антидепрессантами. Начальная доза обычно составляла 50-100 мг, начальная суточная доза - 200-300 мг, при трехразовом приеме, и постепенно, на 100-150 мг в сути, увеличивалась до оптимальной терапевтической, которая обычно не превышала 600 мг в день. Длительность лечения продолжалась от 1 до 3-х недель. В процессе лечения проводился контроль соматического состояния больного, дважды в день измерялось артериальное давление. Исследования формулы крови проводилось раз в неделю.

Результаты лечения представлены в трех диаграммах (рис. 1, 2, 3).  Видно, что клозапин был наиболее эффективен при лечении приступов онейроидного и аффективного уровней, где полная редукция симптоматики отмечена, соответственно, в 41,7% и 52,9%.

рисунок 1.

Рисунок 1. Лечение аффективно-бредовых приступов

рисунок 2

Рисунок 2. Лечение аффективных приступов

 рисунок 3

Рисунок 3. Лечение онейроидных приступов

Меньшая эффективность наблюдалась при лечении аффективно-бредовых приступов (рис. 1). Тем не менее, в подавляющем большинстве случаев применение клозапина приводило к полному или частичному улучшению (36,1% и 54,6% соответственно). В первую очередь проявлялся седативный эффект препарата. Больные чувствовали слабость, отмечались снижение артериального давления, сонливость. Нередко выздоровление происходило как бы «во сне». После 2-4 дней выраженной седации и сонливости происходило полное исчезновение психотической симптоматики. По своему критическому наступлению оно напоминало «обрыв» приступа. Больные правильно анализировали перенесенное состояние, вспоминали о нем, как о «кошмарном сне». Такой выход из психоза был почти у всех больных с аффективными и онейроидными приступами. Частичное улучшение также в начале терапии сопровождалось седацией и сонливостью, но далее наблюдались следующие варианты динамики психотической симптоматики:
а. Больные успокаивались, исчезала тревога, одновременно редуцировались бредовые идеи, сенестопатии. При этом более явно выступала симптоматика эндогенной депрессии, депрессия «очищалась», что было показанием для назначения антидепрессантов.
б. После исчезновения тревоги, страха, кататонической симптоматики и бредовых расстройств, происходило «очищение» мании.

В дальнейшем маниакальное состояние требовало терапии нормотимиками.

Таким образом, при частичном улучшении в процессе терапии происходила трансформация синдрома в сторону его упрощения. При этом выявлялась основная, синдромообразующая симптоматика.

У больных с полной редукцией психотической симптоматики синдромообразующую роль выполняла тревога, в приступах с частичным улучшением, соответственно: эндогенная депрессия и мания, требующие различной, дифференцированной, патогенетически обусловленной терапии. В процессе терапии обнаружилась гетерогенность приступов, объединенных в «аффективно-бредовую» группу. Таким образом, «частичная редукция симптоматики» не свидетельствует о слабости или неадекватности применения препарата. Она является лишь первым этапом в терапии аффективного приступа.
Ниже приведены клинические примеры, иллюстрирующие вышесказанное.

Наблюдение 1. Б-й С., 21 года, студент. Брат и бабушка больны психически. В детстве - частые ангины, в 4-летнем возрасте сотрясение головного мозга. Рано появились подъемы артериального давления. Замкнутый, необщительный, вспыльчивый. Заболевание дебютировало апатической депрессией (расцененной как невроз), однако вскоре настроение повысилось, почувствовал прилив сил. Ощутил себя выдающейся личностью, наместником Бога на земле. Считал, что живет вечно, победив «злые силы». Ощущал мысленное воздействие, беззвучные внутренние «голоса». Наблюдались кратковременные онейроидные эпизоды. Лечился галоперидолом и аминазином, приступ длился два месяца. После выписки продолжал учебу. Повторное обострение через год. Госпитализирован в маниакальном состоянии, сразу резко усилилось психомоторное возбуждение, мышление стало бессвязным. Не спит, постоянно в движении, слышит «голоса» в голове, говорящие о его особом происхождении. Замечает к себе особое отношение окружающих. Назначен К, на второй день доза доведена до 200 мг. Стал менее возбужденным, несколько упорядочилось мышление. Но настроение оставалось приподнятым. Через неделю произведена попытка снижения дозы, на фоне присоединенного карбоната лития. При этом состояние сразу ухудшилось, актуализировались бредовые идеи. Повышение дозы К привело к стабилизации. Приступ длился около трех месяцев. Маниакальное состояние сменилось субдепрессивным, во время депрессии больной принимал антидепрессанты. Выписан с профилактическими дозами карбоната лития. В дальнейшем на протяжении десяти лет состояние довольно стабильное. Окончил институт, работает инженером. Амбулаторные обострения купировались короткими курсами К на фоне постоянной профилактической терапии карбонатом лития.
 Резюме. При назначении К произошла редукция бредовой симптоматики и при этом «очистился» маниакальный аффект. Аффективно-бредовой приступ трансформировался в аффективный. «Очистившаяся» мания является основой аффективного приступа. Ее обнаружение - это показание для назначения стабилизаторов настроения. В данном случае назначение карбоната лития в качестве профилактической терапий оказалось адекватным. Об этом говорит состояние ремиссии с полной социальной адаптацией, сохранившееся до настоящего времени.

Самые поразительные результаты терапии клозапином больных с аффективными приступами заключались в «обрыве» психотических состояний.

Наблюдение 2. Больная А. 50 лет. Дочь перенесла послеродовый психоз. Данных за тяжелые заболевания в анамнезе нет. Впервые заболела тоже после родов в возрасте 34 лет. Наблюдался депрессивно-параноидный синдром. Лечилась нейролептиками, прошла курс инсулинотерапии. В дальнейшем до 45 лет была здорова, работала, занималась домашним хозяйством. Психические нарушения начались в период климакса, на фоне гриппа, развились быстро. Испытывала страх за родных. Обстановка казалась подстроенной, о ней говорили по радио, среди окружающих видела знакомые лица. Была возбуждена, негативистична. Начато лечение К, и в течение четырех дней доза доведена до 400 мг. После первого приема исчезло возбуждение, испытывает сильную вялость, сонливость. Много спит. Через три дня: живая адекватная мимика, настроение ровное, улыбается. Бред не высказывает, но сохраняется небольшая растерянность, к чему относится с критикой: «Трудно собраться с мыслями». Быстро адаптировалась к препарату. К приступу относится с критикой, вспоминая о нем, как о «страшном сне». При преждевременной попытке снизить дозу К до 100 мг в день появилась тревога, купированная возвратом к прежней дозе. Через месяц выписана на поддерживающих дозах транквилизаторов. В дальнейшем дважды перенесла аналогичные приступы. Работает, социально адаптирована.
Резюме. Выздоровление происходило «во сне», то есть на фоне выраженной сонливости длительностью около трех суток. После пробуждения выявилось отсутствие психотической симптоматики, отмечались лишь астенические расстройства, обычные для постпсихотического периода. Редукция психоза при сильном анксиолитическом воздействии свидетельствует в пользу того, что в основе описываемого приступа лежит тревога (стрессорное напряжение). Бредовые идеи, кататоническая симптоматика и другие расстройства, которые редуцировались вместе с тревогой - это производные  от тревоги, тесно связанные с нею.

Появление онейроидной симптоматики отмеченное  при маниакально - параноидных, депрессивно-параноидных и тревожно-параноидных картинах,  является «пиком» аффективных приступов. Онейроид нередко сопровождается кататоническим возбуждением или ступором. Определить границу между аффективно-бредовыми состояниями и онейроидом бывает трудно, тем более, что течение приступа динамично и симптоматика изменчива. Результаты терапии показывают, что клозапин - это препарат выбора при лечении онейроидных приступов. При его назначении наблюдалось полное исчезновение психопатологической симптоматики в 41,7% приступов, а в 52,1% - частичное улучшение. Чем острее клинические проявления, тем быстрее и полнее появляется эффект. Именно в этих случаях после 2-3 дней терапии  часто происходил «обрыв» приступа. Иногда - уже через несколько часов после первого приема препарата. Эффективность метода сравнима с ЭСТ при очевидной его предпочтительности.

Наблюдение 3. Больная M., 45 лет. Наследственность не отягощена. В детстве хронический тонзиллит. Больше ничем серьезным не болела. Начиная с 32 лет перенесла три приступа болезни с онейроидно-кататонической симптоматикой. Последний приступ сопровождался гипертермией, лечилась ЭСТ. В ремиссиях хорошо адаптирована, продолжала работать. Настоящее ухудшение – в возрасте 45 лет. За две недели до госпитализации появились тревога, вербальные иллюзии, снизилось настроение. Постепенно нарастал страх, возбуждение. Говорила о том, что обстановка подстроена, «идут съемки скрытой камерой». Затем замкнулась, перестала разговаривать, отказывалась от еды, застывала в позах. При осмотре - больная в ступоре, мышечный тонус повышен. Мутична, определяется восковая гибкость. Зафиксированы подъемы Т° тела до 38°С при отсутствии соматической патологии. Учитывая прежний опыт и опасаясь развития фебрильного приступа, больную готовили к ЭСТ. В этот период было решено провести лечение клозапином. После первого же приема препарата в дозе 300 мг снизился мышечный тонус, больная уснула. Проснулась через шесть часов - без психоза. Рассказала, что переживала иную обстановку, ''восхождение на Эверест». Сразу появилось критика к болезни. В дальнейшем дозы К постепенно снижались - состояние оставалось стабильным, возврата психотической симптоматики не было, отмечался период астении. Через 3 недели выписана с рекомендацией профилактической терапии карбонатом лития и феназепама.
Резюме. Однократный прием 300 мг К вызвал «обрыв» приступа. Это произошло после шестичасового периода сна, что позволяет сделать вывод: основа приступа -  тревога - как проявление выраженного стрессорного напряжения.
Таким образом, результаты нашего исследования продемонстрировали высокую эффективность клозапина при лечении больных с острыми аффективными приступами. Разумеется, эффективность обусловлена и тщательным подбором больных. Клозапин был препаратом выбора для терапии аффективно напряженных больных, находящихся в кататоническом или тревожном возбуждении, или ступоре. В этих случаях его можно считать «лекарством скорой помощи».

Эффект клозапина проявлялся быстро, через часы - дни после начала лечения, и выражался в полной или частичной редукции психопатологической симптоматики. Значение эффективности клозапина выходит за чисто практические рамки: анализ результатов терапии позволяет исследовать структуру приступа. При трансформации клинической картины приступа в сторону ее упрощения выделились группы приступов, различающиеся по особенностям структуры. Основой одной группы приступов является мания, другой - депрессия и третьей – тревога. Соответственно особенностям механизмов синдромообразования, эти приступы нуждаются в различной терапии. Результаты использования К можно рассматривать, как психофармакологический тест, позволяющий не только изучить структуру приступа, но и выбрать адекватную терапию: соли лития (при мании) или антидепрессанты (при депрессии). Таким образом, сопоставление эффективности клозапина с анализом динамики клинической картины в процессе терапии можно рассматривать как психофармакологический тест.

Таким образом, клозапин является препаратом выбора для терапии острых приступов шизофрении, биполярного расстройства с бредом, реккурентного расстройства с бредом, шизоаффективного психоза. Наш многолетний опыт свидетельствует о том, что эффективность препарата прямо зависит от остроты состояния, выраженности в нем тревоги, страха, психомоторного возбуждения. Использование в этих случаях парентеральной формы К (к сожалению, сейчас в России отсутствующей), приводило к наиболее драматическим результатам. Кроме того, эффективность всегда сопровождается отсутствием нейролепсии, в том числе – психической, что с удовлетворением отмечают пациенты. Однако для оптимального и безопасного использования клозапина необходимо знать его специфические, особые, присущие только ему побочные эффекты.

Побочные эффекты. Практически у всех больных наблюдались вялость, мышечная слабость, сонливость. В начале терапии клозапином и при увеличении дозы отмечалось снижение артериального давления, которое в ряде случаев приводило к ортостатическим коллапсам. Профилактическое назначение постельного режима на 2-3 дня и сердечных средств (кордиамин, кофеин) на период адаптации к препарату, позволял легче переносить этот период.

Побочные явления, характерные для клозапина, отмечались почти у трети больных (в 32,3%). Частым побочным эффектом (в 10%) была гиперсаливация, усиливающаяся в ночное время.

В 10% приступов наблюдались ночные состояния спутанности, напоминающие делириозные. Их возникновение не зависело от дозы препарата. Чаще они наблюдались у пожилых больных, с явлениями церебральной несостоятельности (атеросклероз мозговых сосудов, последствия черепно-мозговой травмы и проч.) Они не требовали специального лечения, проходили при снижении дозы.

В процессе лечения в 4% приступов возникали гипертермические реакции с подъемом Т° до 39-40°С, которые нормализовались также при снижении дозы.

У больного с повышенной судорожной готовностью при назначении К впервые в жизни развился судорожный припадок, кстати, вызвавший «обрыв» психотического приступа.

Побочные эффекты чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин. При этом в женской группе количество случаев гиперсаливации и ночной спутанности превосходило таковые у мужчин почти в два раза.

При рассмотрении побочных эффектов по возрастным группам можно отметить следующее. Частота появлений гиперсаливации по всем группам остаётся примерно одинаковой. У больных старше 45 лет почти в два раза реже возникают гипертермические реакции, что можно объяснить их снижающейся реактивностью. Зато у пожилых больных гораздо чаще возникают состояния спутанности: почти в четыре раза, по сравнению с молодой группой.

Побочные эффекты чаще отмечены при биполярном течении приступов: состояния  нарушенного сознания возникали почти у половины больных, а гиперсаливация –у 40%.

Представляет интерес то, что появление побочных эффектов несколько связано с эффектом терапии. Например, у больных с гиперсаливацией и гипертермическими реакциями положительный эффект терапии оказался немного выше, чем во всей группе. А при возникновении состояний спутанности эффективность терапии была ниже общей.

Описанные побочные эффекты быстро исчезали при снижении дозы препарата, и обычно не требовали его полной отмены. Осложнений, гематологической патологии, метаболических нарушений не было, что, возможно, связано с кратковременными курсами терапии.

Заключение. В психофармакологии есть понятие идеального антипсихотика - препарата, удовлетворяющего всем запросам врача и пациента, от идеальной эффективности и безопасности, до приемлемой цены. Естественно, что К по многим параметрам далек от идеала. Однако в настоящее время он является самым мощным антипсихотиком. Поэтому, несмотря на побочные явления, применение клозапина при острых психозах целесообразно и полностью оправдано. Врач, серьезно ознакомившийся с приведенными данными, должен серьезно взвесить все «за» и «против» при назначении препарата.

К сожалению, очень часто клозапин используется без достаточных на то оснований и не по назначению. Его использование в качестве снотворного средства, самого доступного и дешевого, можно уподобить стрельбе из пушки по воробьям. Именно здесь чаще всего и проявляются побочные эффекты, поскольку больные нередко бесконтрольно, годами принимают этот препарат. В настоящее время в арсенале врачей есть множество атипичных антипсихотиков, уступающих клозапину по силе антипсихотического действия, но превосходящих его по безопасности при длительном приеме. Поэтому, учитывая соотношение «риск-польза» применение клозапина для длительной поддерживающей терапии на современном этапе рискованно и не всегда целесообразно.


1 в исследовании использовался препарат азалептин производства ОАО «Органика» г. Новокузнецк

Список литературы:

  1. Авруцкий Г.Я., Зайцев С.Г., Магалиф А.Ю., Гвфман Д.Я. Критерии сравнительной оценки нейролептиков при изучении действия лепонекса у больных шизофренией. В кн. «О методологии фармакологического и клинического изучения психотропных средств. Симпозиум, г.Москва, 23 апреля 1974 г.» г.49 - 62.
  2. Барштейн Ё.И. , Гальперина Н.Н. Особенности терапевтического действия лепонекса при периодической шизофрении. Новые лекарственные средства в лечении психических и нервных заболеваний, Л., 1974, с. 33 - 36.
  3. Вальдман А.В., Звартау Э.Э., Козловская М.М. Психофармакология эмоций. М., Медицина 1976.
  4. Вальдман А. В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М., "Медицина»  I987.
  5. Невзорова Т.А., Гальперина Л.Е., Орбачевская В. Д, Верховская Т.Е. Лечение больных шизофренией препаратом лепонекс. В кн. «О методологии фармакологического и клинического изучения психотропных средств. Симпозиум, Москва, 23 апреля 1974 г.» с. 101 - 107.
  6. Николаенко Н.Н., Нуллер Ю.Л. Особенности действия лепонекса при лечении депрессивно-деперсонализационных состояний (клинические и алектроэнцефалографические данные). В кн. "Современные медикаментозные методы терапии нервных и психических заболеваний". Л., 1977, с. 43 - 50.
  7. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л., "Медицина", 1988.
  8. Пантелеева Т.П., Филип В. Гематологические побочные эффекты клозепина. «Савдоз ревю», 1993, I, с. 45 - 49.
  9. Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я., Беляев Б.С. (СССР), Чешкова Е., Павловский П. (ЧССР), Шолти Г.(ВНР), Кетнер Л. (ПНР), Попов Г. (НРБ), Грюнес Е. (ГДР). Клиническая эффективность лепонекса по данном международного исследования. Ж. невропатол. и психиатр., 1984;3:393 – 401
  10. Попов М.Ю. Современные подходы к терапии острых бредовых состояний. Пособие для врачей. СПб., 2000.
  11. Снежневский А.В. О нозологии психозов. Ж. невропатол. и психиатр., 1975, I, с. 138 - 143.
  12. Точилов В.А., Кушнир О.Н. Клозапин – первый атипичный антипсихотик. Неиспользуемые возможности. Сообщение 1. Обозрение психиатр.  и мед. психол.. 2010, 3: 8-10.
  13. Barbini B, Scherillo P, Benedetti F, et al. Response to closapine in acute mania is more rapid then that of  chlorpromazine. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12(2):109-112
  14. Citrome L, Volavcka J, Czobor P, et al. Effects of closapine, olanzapine, resperidone, and haloperidol on hostility among patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 2001;52(11): 1510-1514
  15. Ciurezu T.,Ionescu R., Udangiu S.N., Niturad D. Etude clinique en « double blind» du HF 1854 ( LX IOO-I29, Clozapine, Leponex ) compare a I’ Haloperidol. «Neurol. et Psychiat.» (Bud), 1976, 14, I, 29-34.
  16. Dassa D, Kaladjian A, Azorin JM and Giudicelli S. Clozapine in the treatment of psychotic refractory depression. The British Journal of Psychiatry 1993; 163:822-824
  17. Davis JM.,Casper RG.  General principles of the clinical use of neuroleptics. In:Clark WG del Giudice (eds) Principles of psychopharmacology. 2-nd edition. New-York - San-Francisco - London. Acad.Press., 1978; 29: 511 – 536
  18. Gerlach J, Koppelhus P, Helweg E, Monrad A. Clozapine and haloperidol in a single-blind cross-over trial: therapeutic and biochemical aspects in the treatment of schizophrenia. Acta psychiat.scand. I974;50(4): 410-424
  19. Green AI, Tohen M, Patel JK, et al:  Closapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am J Psychiatry 2000;157:982-986
  20. Griffith RW, Saamerli K. Closapine and agranulocytosis. Lancet 1975;2(7936):657
  21. Hippius H. A historical perspective of closapine. J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 12):22-23
  22. Honigfeld G, Patin J, Singer J. Antipsychotic activity in treatment-resistant schizophrenics. Adv Ther 1984;1:77-97
  23. McElroy SL, Dessain EC, Pope HG Jr, et al: Closapine in the  treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorders, and schizophrenia.  J Clin Psychiatry1991; 52(10):411-414
  24. Meltzer HY., Bastani B, Yound Kwon K, et al. A prospective study of clozapine in treatment-resistent schizophrenic patients. I.Preliminary report. Psychopharmacology 1989; 99:68-72
  25. Meltzer HY, Okayli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on risk - benefit assessment. Am J Psychiatry 1995;152(2):183-190
  26. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, et al.  Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2003;60:82-91
  27. Ranian R, Meltzer HY. Acute and long-term effectiveness of treatment-resistant psychotic depression. Biol. Psychiatry 1996;40:253-258
  28. Stimmel GL. Neuroleptics and the corpus striatum: clinical implications. Dis Nerv Syst  1976; 37(4): 219-228
  29. Suppes T, Paul B, et al. Clinical outcome in a randomized 10 year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania. Am J Psychiatry 1999;156(8):1164-1169
  30. Welbel L. Roznice w dzialaniu niektorych neuroleptykow. «Psychiat. Pol.» 1980, 14, 2, 113-118.
  31. Zarate C.A., Tohen M., Baldessarini R.J. Clozapine in severe mood disorders J.Clin.Psychiatry 1995;56;411-417.

*статья опубликована в научно-практическом рецензируемом журнале "Социальная и клиническая психиатрия", 2011; №2 - с. 37-42.