ВЕНЛАФАКСИН ОРГАНИКА















Каталог: Эффективность и особенности действия сульпирида при вялотекущей шизофрении    

Эффективность и особенности действия сульпирида при  вялотекущей  шизофрении.

Н.А. Тювина, С. В. Прохорова, Т. Н. Максимова
ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Кафедра психиатрии и медицинской психологии.

Резюме: сульпирид - атипичный нейролептик, обладающий различными психотропными эффектами и большой терапевтической широтой. Проведено изучение его эффективности и особенностей действия при вялотекущей шизофрении ( шизотипическом расстройстве ) с разнообразными неврозоподобными и аффективными нарушениями. В исследование были включены  42 пациента в возрасте от 17 до 43 лет, с длительностью заболевания от 2 до 20 лет.Сульпирид назначался в дозе от 50 до 600 мг в сутки. Состояние оценивалось на 7, 14, 28, 42 и 56 день лечения клиническим методом с использованием психометрических шкал: шкалы общего впечатления - CGI, шкалы позитивных и негативных симтомов - PANSS и шкалы побочных явлений - UKU. Установлено достоверное уменьшение всего спектра позитивной и негативной симтоматики. Особенностью сульпирида в данном исследовании является сочетание "лёгкого" антипсихотического, анксиолитического и тимоаналептического действия при минимальных побочных эффектах и хорошей переносимости.


Диагностика вялотекущей шизофрении на сегодняшний день осуществляется в основном в рамках МКБ-10 и квалифицируется как шизотипическое расстройство, т.е. с одной стороны, оно отнесено к расстройствам личности, а с другой - шифруется в группе расстройств шизофренического круга, вслед за типичными классическими формами шизофрении. Это логично и вполне оправдано, так как большинство психиатров на практике достаточно часто встречаются с медленно и относительно благоприятно развивающимися случаями шизофрении, которые ни по симптоматике, ни по течению не укладываются в клинические формы заболевания. Шизотипическое расстройство (вялотекущая шизофрения) отнесено в отечественной классификации психических болезней к особым формам шизофрении и характеризуется постоянным нарастанием изменений личности, на фоне которых выявляются псевдоневротические (обсессивно-фобические, компульсивные, истерические), психопатоподобные, аффективные и паранойяльные,  преходящие (стертые) параноидные расстройства (6, 7). Сочетание негативной симптоматики с разнообразными продуктивными расстройствами невротического, субпсихотического уровня с отдельными кратковременными эпизодами психотического ранга создает определенные трудности в подборе психофармакотерапии. В большинстве случаев приходится рекомендовать комплексную терапию с включением препаратов разной направленности действия: нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы и др. Использование психотропных средств, обладающих несколькими психотропными эффектами, упрощает задачу по подбору адекватного лечения. Одним из таких препаратов является сульпирид, родоначальник группы бензамидов, синтезированный еще в 1966 году. Сульпирид обладает большой терапевтической широтой  в связи с особенностями его психотропной активности. Как известно, в больших дозах (600-1800мг\сут) этот препарат, действуя по аналогии с остальными нейролептиками, блокирует постсинаптические Д2-рецепторы, в результате чего замедляется нейрональная передача Д2 (антидофаминергическая активность). Однако, антипсихотический эффект рассматриваемых доз сульпирида сочетается с малой вероятностью развития экстрапирамидных симптомов.  Достаточно указать, что если клинически эффективная доза препарата варьирует от 100 до 1800 мг, то рассматриваемое осложнение нейролептической терапии ассоциируется с дозировкой, превышающей 2000мг\сут (1, 4). Установлено, что в малых дозах (100-600мг) препарат влияет на пресинаптические Д2-рецепторы, иными словами, обладает продофаминергической активностью. Благодаря этому, препарат воздействует на негативные симптомы шизофрении, аффективные (депрессивные) расстройства(8, 12, 13). Сульпирид обладает активирующим (антиастеническим), антидепрессивным (тимоаналептическим)  действием, а также может способствовать улучшению когнитивных функций  благодаря некоторому влиянию на глутаматные рецепторы (2, 5, 12, 13). В отличие от традиционных нейролептиков сульпирид не влияет на адренорецепторы, гистаминовые и холинорецепторы и обладает преимуществом в плане переносимости и безопасности у больных сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом (2, 8, 9, 10). Важно также, что сульпирид  не имеет активных метаболитов, а его выведение осуществляется почками. Препарат не обладает гепатотоксичностью и не вступает во взаимодействие со значительным числом психотропных препаратов, метаболизирующихся в печени посредством системы цитохромов. Для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерной зоне рвотного центра), так и периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическим свойством (2, 3, 11).

Сульпирид улучшает кровоснабжение  и ускоряет восстановительные процессы в тканях. Благодаря уникальному сочетанию психотропных (антидепрессивного, антиастенического) и соматотропных эффектов сульпирид широко используется в соматической практике, особенно в гастроэнтерологии, неврологии, дерматологии (8). В литературе имеется большое количество работ по использованию сульпирида в различных областях психиатрии. С большим успехом он применялся при лечении аффективных, астенических, негативных расстройств в рамках шизофренического процесса. В пограничной психиатрии – при лечении невротических, «маскированных» депрессий, ипохондрических расстройств, нарушений пищевого поведения (2, 3, 8). Несмотря на то, что доказана его антипсихотическая активность при назначении больших доз (больше 600мг в сутки), тем не менее, применение сульпирида в лечении острых и хронических психозов ограничено. С гораздо большим успехом он использовался в терапии малопрогредиентной шизофрении с явлениями деперсонализации, псевдоастенической симптоматикой, преобладанием негативных расстройств (8). Однако, последние годы практически нет работ, посвященных изучению его влияния на неврозоподобные и аффективные расстройства в рамках вялотекущей шизофрении.

Таким образом, учитывая многообразие психопатологической симптоматики у больных вялотекущей шизофренией – с одной стороны, и широкий спектр действия сульпирида, включая его эффективность в отношении позитивных, особенно невротического и субпсихотического уровня, расстройств, негативных симптомов, сомато-вегетативных проявлений -_ с другой, целью настоящего исследования было изучение эффективности и особенностей действия сульпирида у больных с преимущественно неврозоподобным синдромом и аффективными колебаниями в рамках вялотекущей  шизофрении.

Материалы и методы: Исследование проводилось в стационарных и амбулаторных условиях в первом мужском общепсихиатрическом отделении клиники психиатрии им. С.С. Корсакова Первого Московского медицинского Университета им. И.М.Сеченова.

До начала  терапии сульпиридом1 проводилась постепенная отмена всей предшествующей терапии. Больные подвергались тщательному психическому и соматоневрологическому обследованию.

Исключались из исследования пациенты, страдающие тяжелыми соматическими заболеваниями, другими психическими расстройствами, злоупотребляющие психотропными веществами.  Психическое состояние определялось традиционным клиническим методом с использованием психометричеких шкал: шкалы общего впечатления – CGI, шкалы позитивных и негативных симптомов PANSS и шкала побочных явлений UKU. Оценку психического и соматического состояния пациента производили до назначения препарата и на 7, 14, 28, 42 и 56 день исследования. Помимо необходимой оценки витальных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений, общие клинические анализы крови и мочи) учитывались также показатели веса тела, данные других клинических и параклинических исследований (ЭКГ, биохимические анализы крови), необходимых при квалификации возникающих побочных эффектов.

Сульпирид назначался индивидуально, с учетом выраженности имеющихся расстройств, переносимости препарата и реакции пациента на лечение. Начальная доза составляла от 50 -100мг в день. При необходимости дозу повышали. Во время исследования не допускалось назначение антидепрессантов и нейролептиков. Разрешалось кратковременное использование транквилизаторов и гипнотиков (золпидем, зопиклон). Пациенты получали сульпирид1 в дозах от 50мг до 600мг - средняя  доза 170мг в сут. У подавляющего большинства пациентов улучшение наступало при приеме сульпирида в дозе  от 150мг в сут.

Статистическую обработку материала производили с помощью комплекса программ «Statistica 6.0».

Характеристика пациентов В исследование были включены 42 мужчины в возрасте от 17 до 43 лет (средний возраст 29,5 лет ± 1,5 года). Это были пациенты с диагнозом вялотекущая неврозоподобная шизофрения (F 21.3).  Длительность заболевания от 2 до 20 лет, в среднем 6,5 лет ± 0,7 лет. Впервые обратившихся к психиатру было 15 пациентов (35,7%). Больше половины имели высшее образование - 24 (57,1%) человека, у 27 (64,3%) пациентов было постоянное место работы, 7 (16,7%) пациентов находились на инвалидности (II группа) по психическому заболеванию. Регулярно принимали терапию непосредственно перед обращением (небольшие дозы нейролептиков, как типичных, так и атипичных, антидепрессанты, транквилизаторы) 9 человек (21,4%).

У всех обследованных пациентов наблюдалась сложная клиническая картина заболевания с полиморфизмом симптоматики: сочетание неврозоподобных расстройств с аффективными. Неврозоподобные расстройства включали в себя обсессивно-фобические, сенесто- ипохондрические, деперсонализационно-дереализационные. Аффективные нарушения, как правило, имели астено-адинамическую окраску с отсутствием чувства тоски, жалобами на лень, ощущением собственной тупости, нежеланием чего-либо делать, с кем-либо общаться, отсутствием желания читать художественную или учебную литературу. В ряде случаев в клинической картине болезни с тревожно-фобическими и паническими расстройствами на фоне панической атаки  возникали явления дереализации-деперсонализации. У  некоторых пациентов основная неврозоподобная симптоматика развивалась на фоне неярко выраженных психопатоподобных, истероформных явлений.

В соответствии с критериями включения больные должны были иметь не менее 4 баллов по шкале CGI и не менее 60 баллов по шкале PANSS.

Оценка состояния по шкале общего впечатления «здоров» соответствовала состоянию выраженной ремиссии при сохранении основного диагноза.

На протяжении всего исследования ни один из пациентов не отказался от приема сульпирида из-за побочного действия препарата или недостаточной его эффективности.

Результаты исследования
Перед началом терапии по тяжести заболевания, оцениваемой по шкале СGI, пациентов распределили следующим образом: легко болен- 11 чел. (26,2%), болезнь средней степени – 31 чел. (73,8%). Динамика улучшения состояния в ходе лечения, определяемая по шкале СGI   отражена на рис. 1. Как следует из полученных данных, отчетливое улучшение психического состояния пациентов по шкале СGI   регистрировалось со 2-ой недели терапии, максимум улучшения приходился на 4-ю неделю лечения, в дальнейшем имела место тенденция к относительной стабилизации психического состояния пациентов.  К концу 8-ой недели терапии 16,7 % пациентов были  практически здоровы, у 54.8% пациентов  выраженность психических нарушений имела пограничный, у 28.6% - легкий уровень.

Категории шкалы CGI-S
Рисунок 1. Категории шкалы CGI-S  на исходном этапе и в конечной точке.

Как известно, при преобладании в клинической картине болезни неврозоподобных и аффективных расстройств, не доходящих до степени психотических, не всегда можно четко идентифицировать симптоматику, используя для оценки состояния стандартизированную психометрическую шкалу.
Исходный средний по группе показатель общего балла по шкале PANSS составлял 83,1 ±11,5. Его редукция к концу 6-ой недели терапии сульпиридом достигла 39,3%, а к концу 8-й – 44,2%. Статистически же достоверное снижение общего балла по PANSS было отмечено уже на 2-ой неделе лечения  (на 14,3%) ( р < 0,05) (рис.2). При этом важно отметить, что темп редукции психопатологической симптоматики, как  видно из рис.2, практически не снижался до самого конца исследования.

диаграма PANSS (суммарная оценка)
Рисунок 2. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS диаграмма  (суммарная оценка).

Общее число респондеров (не менее 50% редукции симптоматики по PANSS) к концу 6-ой недели исследования составило 15 (35,7%) человек,  что можно считать достаточно большим, несмотря на непсихотический уровень психопатологической симптоматики у данных больных, с заведомо меньшей разницей между исходным уровнем и «нулевым» (30 баллов) по PANSS.
Анализ динамики показателей  PANSS по отдельным субшкалам выявил следующие закономерности. Наиболее выраженная редукция балла к моменту окончания исследования отмечена по субшкале общепатологической симптоматики (с 46,6±7,3 до 25,1 ±5,3 , т.е. на 46,1%), достигая статистически значимого уровня (р< 0,05)уже к концу второй недели терапии (15,8%)  (рис 3). 

диаграма PANSS (подшкала общепатологических симптомов)
Рисунок 3.  Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (подшкала общепатологических симптомов).

Редукция баллов по субшкалам позитивных и негативных симптомов была несколько меньшей: с 16,1±3,3 до 9,1±2,3 (т.е. на 44,9%) и с 20,4±4,9 до 12,2±4,3 ( на 40%) (рис. 4 и 5). При этом статистически достоверное снижение показателя субшкалы позитивной симптоматики отмечено на 3-ей, а негативной – на 4-ой неделе лечения.

диаграма PANSS (подшкала позитивных расстройств)
Рисунок 4. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (подшкала позитивных расстройств).

диаграма PANSS (подшкала негативных расстройств)
Рисунок 5. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS (подшкала негативных расстройств).

В клиническом плане динамика состояния больных на фоне приема сульпирида характеризовалась прежде всего общим снижением выраженности неврозоподобных проявлений, улучшением настроения, повышением активности, стремлением к деятельности, а также упорядочиванием ассоциативных функций и поведения. Из ведущих продуктивных расстройств в большей степени поддавались терапии субдепрессивные, обсессивно-фобические, деперсонализационно-дереализационные нарушения. В меньшей степени реагировали на лечение психопатоподобные расстройства, истероформные, длительно протекающие сенесто-ипохондрические нарушения.
Необходимо отметить, что общий темп редукции психопатологической симптоматики практически не снижался до самого конца исследования и носил достаточно равномерный характер, но при этом редукция позитивной симптоматики (с первой недели терапии) несколько опережала динамику негативных нарушений, которая становилась достаточно заметной лишь на четвертой  неделе лечения.

Пациенты с преобладанием негативной симптоматики в виде замкнутости, бездеятельности, практически во всех случаях наблюдения отмечали достаточно выраженный стимулирующий эффект, сравнительно быстрое уменьшение адинамических проявлений, заметное повышение работоспособности, поведенческой активности. С 3–4-й недели лечения сульпиридом повышалась психическая активность пациентов, появлялись планы на ближайшее будущее, снижались эмоциональная отгороженность и аутизм. В процессе лечения пациенты становились более доверчивыми, контактными, у них появлялись новые интересы, социальная активность, хотя и ограниченная узким кругом людей, возобновлялись прежние контакты с окружающими (обычно немногочисленные).

С первых дней приема сульпирида наблюдалась редукция депрессивной симптоматики, тревоги, аффективной неустойчивости, напряжения. Больные становились более упорядоченными и естественными, отмечали исчезновение подавленности, тяжести на душе. Важно отметить, что большинство пациентов, имеющих опыт приема традиционных нейролептиков, в процессе терапии сульпиридом отмечали отсутствие ощущения “придавленности”, “тупости”. Видимо это объясняется выраженным активирующим и одновременно анксиолитическим действием сульпирида Это немаловажное отличие положительно сказывалось на желании пациента принимать в дальнейшем поддерживающее лечение сульпиридом. Несомненный интерес представляет тот факт, что препарат был очень эффективен у больных, длительно принимавших до этого другие нейролептики, особенно в связи с аффективными расстройствами. Опыт применения сульпирида не только в рамках данного исследования показывает его эффективность как при купирующей терапии, так и при длительном поддерживающем лечении. Поддерживающая терапия в дозах до 300 мг показала высокую противорецидивную эффективность.

В нашем исследовании сульпирид продемонстрировал хорошую переносимость. Побочные эффекты наблюдались в основном у пациентов, впервые обратившихся к психиатру и не принимавших других, подчас более «тяжелых» психотропных средств (рис. 6). Такие симптомы как сонливость, излишняя седация, наблюдались на первой неделе терапии, потом постепенно исчезали (4 чел.- 9,5 %). Экстрапирамидные нарушения, такие как тремор и акатизия, наблюдались нечасто (2 чел.-2,8%) и были дозозависимыми. Увеличение массы тела происходило постепенно и к концу курса терапии у 5 пациентов (11,9%) превысило 5 кг. В целом же прибавка в весе была незначительной.
Часть пациентов (4 чел.- 9,5%.) предъявляли жалобы сексуального характера (снижение либидо, эректильная дисфункция), что в принципе могло быть связано как с основным заболеванием, так и с предыдущим приемом психотропных средств.

Нежелательные явления
Рисунок 6. Нежелательные явления на фоне приема сульпирида.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о достаточно высокой эффективности сульпирида при лечении больных вялотекущей шизофренией. Особенностью клинического эффекта препарата является относительно равномерный характер его воздействия практически на весь спектр как продуктивных, так и негативных расстройств. Сочетание «легкого» антипсихотического с анксиолитическим, тимоаналептическим и антидепрессивным действием при минимальных по сравнению с другими нейролептиками побочных явлениях, делает сульпирид привлекательным для его использования при лечении не только вялотекущей шизофрении, богатой разными психопатологическими проявлениями, но и других психических расстройств. Препарат можно использовать и для поддерживающей терапии, на этапе реабилитации больных в целях повышения адаптации и качества жизни.

1 в исследовании был использован препарат сульпирид производство ОАО «Органика» 

Список литературы.
1.Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Нисс А.И., Саболев Е.С. Особенности действия эглонила при психических заболеваниях //Сб. докл. симпозиума» Результаты клинического изучения лекарственного препарата Эглонил». – М.,1975. – С. 53-58.
2.Дробижев М.Ю. Сульпирид:механизм действия и возможности клинического использования. // Психиатрия и психофармакотерапия. -2004.-т. 6 №4 С.173- 179.
3.Костюкова Е.Г. Сульпирид (эглонил) в лечении острых и хронических психозов // Социальная и клиническая психиатрия. – 2001.
4.Пантелеева Г.П., Пекунова Л.Г., Козлова И.А., Ризлейцев В.А. О психотропных свойствах  сульпирида  //Сб. докл. симпозиума» Результаты клинического изучения лекарственного препарата Эглонил». – М.,1975. – С. 18-28.
5.Смирнова М.Л., Мунчаева Э.Р., Тихонов В.В. Применение эглонила в психиатрической практике //Клинический вестник, апрель-июнь 1994. – С.35-37.
6.А. Б. Смулевич Вялотекущая шизофрения. Руководство по психиатрии под редакцией А. С. Тиганова. т. 1, стр. 437 – 446
7.А. Б. Смулевич Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. – М.: 1987, - 240 с.
8.Овсянников С. А. Сульпирид – атипичный нейролептик широкого спектра действия// Психиатрия и психофармакотерапия. – 2003, т. 5 №2, с. 72 - 73
9.Caley, F.C., Weber S.S. Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties // Ann.pharmacother.- 1995.- Vol. 29.- P/ 152-160.
10.Kawakami K., Sasaki D., Sohma M. Et al. Experience with Dogmatyl (sulpiride), a psychosomatic diseaseand nturoses. II Results of a double bling study (in Japanese) // Med. Treatment. – 1974. – Vol 7. –P. 69-78.
11.Mucci A., Nolfe G., Maj M. Levosulpiride: a review of its clinical use in psychiatry // Pharmacol. Res. -1995. – Vol. 31, N 2. – P. 95-101.
12.Petit M., Zann M., Lesieur P. Et al. The effect of sulpiride on negative symptoms of shizophrenia // Br. J Psychiatry.-1987.- Vol.150. – P/270-271.
13.Serra G., Forgione A., D”Aquila P.S. et al. Possible mechanism of antidepressant effect of L-sulpiride //Clin. Neuropharmacol. – 1990. – Vol/ 13, N 1. –P. 76-83.

*статья опубликована в научно-практическом рецензируемом журнале "Психические расстройства в общей медицине" 2011; №1 - с. 50-55.